Il Neuroblastoma ha una caratteristica molto particolare che lo differenzia dai tumori dell’adulto. Dal momento che il suo esordio avviene molto presto durante lo sviluppo, in certi rari casi addirittura in utero, le cellule che lo producono hanno avuto poco tempo per sviluppare e accumulare mutazioni.

Questa conoscenza deriva dalla possibilità degli ultimi anni di eseguire analisi sulla sequenza del genoma intero: il Neuroblastoma è il tumore col genoma meno mutato in assoluto. Appare quindi evidente che i bambini con neuroblastoma sono predisposti geneticamente a sviluppare la malattia e quindi sono portatori di mutazioni di rischio ereditate dai propri genitori.

Il progetto GENEDREN ha l’obiettivo di identificare queste alterazioni, aumentare le conoscenze sullo sviluppo del Neuroblastoma e trasferirle alla clinica.

Il progetto può essere realizzato in 3-5 anni e richiede un investimento complessivo di euro 1.152.000 di cui 791.000 a carico della FNB e 361.000 di cofinanziamento di altri enti.

L’obiettivo è lo sviluppo di un nuovo approccio di immunoterapia, innovativo e promettente,  per pazienti affetti da Neuroblastoma (NB) ad alto rischio.

Ad oggi, solo l’immunoterapia basata sull’utilizzo dell’anticorpo anti-GD2 (indica il farmaco prodotto da “dinutuximab”) che riconosce la proteina GD2 espressa sulla superficie delle cellule di NB, viene utilizzata negli Stati Uniti e in Europa per i pazienti affetti da NB ad alto rischio.

A tal riguardo, bisogna ricordare che una proteina cellulare, per essere considerata un bersaglio da poter “colpire” in modo sicuro, deve essere abbondantemente espressa dalle cellule tumorali, ma non deve essere espressa sulle cellule sane.

Tali caratteristiche sono state individuate nella proteina B7-H3, che diventa un nuovo, potenziale bersaglio immunoterapico per il NB.

Con queste premesse si potrà sviluppare un farmaco innovativo, già efficace in diversi modelli tumorali dell’adulto: lo scopo è di verificare se anche sui tumori pediatrici, in particolare sul NB, si ottengono gli stessi risultati.

Se ciò verrà confermato dagli studi in essere si potrà passare alla sperimentazione clinica sul piccolo paziente per migliorare la prognosi in quei pazienti affetti da NB, recidivanti o refrattari alla chemioterapia.

E’ ormai solidamente dimostrato che l’amplificazione di MYCN è una causa della malattia e quasi la metà dei Neuroblastomi metastatici ad alto rischio contiene questa alterazione. Trovare dei farmaci che possano inibire l’attività dell’oncogene MYCN è una priorità; purtroppo lo sviluppo di farmaci anti-MYCN si è rivelato fallimentare.

Il progetto mira pertanto allo sviluppo di farmaci il cui target non è direttamente MYCN, ma sono altri geni “satelliti” che cooperano in quello che è stato definito il “MYCN-network”.

Nel laboratorio di Chieti è stata decodificata la rete che connette centinaia di geni necessari alle cellule tumorali per dispiegare l’azione trasformante di MYCN. Abbiamo quindi identificato una serie di inibitori che sono necessari alla sopravvivenza di neuroblastomi che esprimono MYCN. Inibirli significa indurre il  fenomeno di “letalità sintetica”, ossia, la morte specifica di cellule tumorali con MYCN.

Alcuni di questi inibitori sono in corso di sperimentazione clinica per altre patologie (tumorali e non): uno di questi è il Prozac, che ha una buona attivita’ antitumorale e che  potrebbe essere “riposizionato” (ovvero utilizzato per altri scopi terapeutici) per trattare pazienti in fase di remissione di Nb dopo trattamento primario.